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　　为什么要进行唐氏综合征筛查？

　　唐氏患儿具有严重的智力障碍，生活不能自理，并伴有复杂的心血管疾病，需要家人的长期照顾，会给家庭造成极大的精神及经济负担。

　　谁会生出“唐氏儿”？

　　唐氏综合征是一种偶发性疾病，所以每一个怀孕的妇女都有可能生出“唐氏儿”。生唐氏儿的几率会随着孕妇年龄的递增而升高。

　　如何筛查？

　　抽取孕妇血清，检测母体血清中甲型胎儿蛋白（AFP）和绒毛促进腺激素（HGG）的浓度，结合孕妇预产期、年龄和采血时的孕周，计算出“唐氏儿”的危险系数，这样可以查出80%的唐氏儿。

　　筛查的最佳时期？

　　怀孕第15—20周。

　　做唐氏综合征筛查还可检查何种疾病？

　　检查血清AFP、HGG还可筛查出神经管缺损、18体综合征及13体综合征的高危孕妇。

　　如何得知筛查的结果？

　　孕妇于抽血后2—3周回门诊做例行产前检查时由门诊医生告知结果，若血清筛查呈阳性者需再做羊水检查，明确诊断。

　　补充：唐氏综合征筛查一般可分为早期及中期筛查。

　　孕早期筛查是在妊娠第1～3个月，孕中期筛查是在妊娠第4～6个月。

　　早、中期母血清筛查标记物主要有：甲胎球蛋白（αFP）、游离雌三醇（μE3）及人类绒毛膜促性腺激素（hCG）等；而妊娠相关血浆蛋白A（PAPPA）、抑制素A（Inhibin A）、游离βhCG、CA125及尿βcorehCG等指针，分别单独或以不同组合进行筛查时也有不同的筛查效果，这里不一一概述。

　　1 唐氏综合征的标记物

　　1.1 甲胎球蛋白（αFP）

　　甲胎球蛋白（αFP）在早孕期时主要是由卵黄囊产生的，在孕中期时则由胎儿肝脏产生。而孕妇血清中的甲胎球蛋白在早、中孕期将逐渐增加，到孕28～32周时达到相对穏定。αFP是最早用于筛查唐氏综合征胎儿的血清标记物之一。1984年，有学者发现唐氏综合征胎儿的母血清αFP水平低于正常，单项αFP筛查唐氏综合征的检出率为25%～33%，如结合其他标记检出率可提高，一般认为不适用于早孕筛查的指标。

　　1.2 游离雌三醇（μE3）

　　由胎儿肾上腺皮质及肝和胎盘合成，以游离形式分泌进入母体和胎儿血液循环，母体血液中的雌三醇随孕周的增长而增加； Canick等报道，唐氏综合征胎儿的母体血清游离雌三醇水平低于正常25%。

　　1.3 人类绒毛膜促性腺激素（hCG）

　　由胎盘的合体滋养层细胞产生，母血清中的hCG水平在孕8周上升很快，以后逐渐下降，约在妊娠20周达到相对穏定。而唐氏综合征母体血清中的hCG升高，可能由于胎盘发生水肿及肥厚，以至hCG分泌量增加。因此，若患唐氏综合征，母体血清的hCG水平为正常的2倍或以上。

　　2 唐氏综合征的筛查法

　　2.1 αFP筛查法

　　984年，发现唐氏综合征胎儿的孕妇血清αFP水平低于正常孕妇，妊娠中期时约低25%。用单一的αFP水平来筛查唐氏综合征，其检出率与孕妇年龄筛查相近（约20%～25%），但它仍然是重要的筛查指标之一。

　　2.2 αFP+μE3+hCG筛查法

　　即三联试验。该试验是1988年Wald首先提出后并得到广泛应用，其后的许多筛查方案都是以该方案为基础进行改良或参考该方案的基本原理进行组合而成的。该组合适合于中期筛查，其唐氏综合征胎儿的检出率可达65%，假阳性率为5%。

　　2.3 抑制素A筛查法（Inhibit A）

　　1995年发现早孕期唐氏综合征母体血清中抑制素A水平显著高于正常孕妇〔2〕。它可将筛查时间提前到早孕（孕10～13周）。抑制素A筛查法比“三联筛查法”更简便、易行，且无需计算风险率，仅用浓度值即可较准确地筛查唐氏综合征。该法检出率为60%，假阳性率为4%。但此法由于试剂较昂贵，目前大多数医院的实验室未能广泛使用。

　　2.4 PAPPA+βhCG筛查法

　　本组合属早孕期筛查法〔3〕。在孕8～13周时测定母体PAPPA及游离hCG水平，唐氏综合征的检出率为62%，假阳性率为5%。而在孕15～22周时检出率为59%。一般认为该组合结合孕妇年龄是早孕期最佳筛查组合，其效果相当于中孕期的标准“三联筛查法”。

　　2.5 孕妇尿游离βhCG

　　测定孕妇尿中的游离βhCG比测血hCG更方便，但易受尿量的影响，为减少误差，在测定孕妇尿中的游离βhCG的同时测定肌酐，再算出游离βhCG与肌酐的比值，若比值≥20时，检出率为100%。

　　2.6 尿βcorehCG

　　唐氏综合征胎儿母体尿中的浓度比正常妊娠妇女高出6倍。假阳性率为5%，单项筛查检出率可达80%或以上。

　　2.7 胎儿颈部透明层+妊娠相关蛋白A（PAPPA）+aFP+hCG+uE3+Inhibit A

　　最近在新英伦杂志上，一种新的筛查方法是利用在早孕时，孕妇在怀孕10～13周的时候，通过用高分贝超声波对胎儿进行颈部皮肤透明层的量度，结合母血清中妊娠相蛋白，测量母血清甲胎球蛋白、绒毛膜促性腺激素、雌三醇及抑制素，并同时进行筛选；该法有约85%的检出率，并且只有1%的假阳性率；有报道：该筛查法在第一及第二妊娠期筛查中检出率为90%，假阳性率仅26%，同传统的筛查方法60%～85%的检出率及5%的假阳性率相比，大大减少了因筛查阳性而需要接受绒毛检查或羊水穿刺等介入性检查所带来的05%～10%的流产率，此法更为安全。

　　2.8 母血清及血浆中免疫标记胎儿细胞分析

　　19世纪末已有科学家提出采用母体外周血清或血浆进行胎儿细胞培养，分析产前诊断染色体异常疾病。而有关的检验方法已在1997年得到了证实和报导，往常的入侵性检查，其中包括在孕10～12周进行绒毛活检、孕15～20周进行羊水穿刺检查及孕18周或以上进行脐带血穿刺，由于介入性检验需要一定的技术操作，并且对母体及胎儿有一定的风险，过去一直用于高风险人群，例如高龄孕妇、异常血清筛查、异常超声波扫描检查及单基因疾病可能性较高的孕妇。

　　近年来由于诊断技术的发展和不断成熟，无论在敏感性或特异性方面几乎达到100%。由于该检验仍然受到许多条件的限制，而且化验室条件要求较高，同时也受到母体、胎儿性别及胎盘等多种因素影响，故临床上仍然未能广泛应用

　　3 超声波检测筛查唐氏综合征的应用

　　常用指标如下：

　　3.1 胎儿颈部半透明组织厚度（nuchal translucecy，NT）

　　胎儿颈部半透明组织厚度是指胎儿背侧软组织和皮肤之间的厚度，被认为是筛查唐氏综合征胎儿最有效的指标，因为唐氏综合征患儿多有颈部软组织水肿，而正常胎儿没有此异常体征。有人认为胎儿颈部半透明组织厚度增厚的原因可能与胎儿因染色体异常导致心血管畸形而出现早期严重心脏畸形如心室间隔缺损、主动脉狭窄等出现的心功能衰竭，而头面颈部血管及淋巴管发育不全所致；还有报道，如胎儿在早期妊娠中出现异常的胎儿颈部半透明组织厚度表现时，其出现唐氏综合征或其他三体综合征的机会将会高出13倍〔10〕，在孕10～22周中具有诊断意义，但以孕10～14周诊断价值最高。

　　3.2 股骨长度与肱骨长度

　　身体短小是唐氏综合征的显著临床特征，就理论上而言，胎儿长骨的测量对于产前超声诊断具有重要的临床意义，在孕早期由超声波检查对辨别骨骼发育不良并不敏感，诊断率低，所以长骨的测量适用于孕中期进行。

　　股骨短小为常见的胎儿身体缺憾，占545%。股骨短小在唐氏综合征胎儿中的平均发生率为45%，在正常胎儿中为8%。肱骨短小在唐氏综合征胎儿中的平均发生率为41%，在正常胎儿中为7%。如果随孕妇年龄的增加，而其胎儿的股骨长度较正常同龄胎儿短，这时股骨长度作为诊断指针的敏感性可能高〔12〕。也有人提出，当肱骨长度的测量值与预期值之比为09时，有可能具有唐氏综合征的危险性类同于≥35岁高龄孕妇的危险性，对这些孕妇应进行染色体分析，作进一步确诊〔13〕。

　　3.3 心脏异常

　　心内灶性回声：有关胎儿心内灶性回声的遗传学诊断应用是从20世纪80年代开始的，有关资料认为它与胎儿的染色体病有关，灶性回声是指在两侧心室腔内的一个分离区域，它的回声程度近似于胎儿骨骼的回声程度，这在孕中期的检查中是一个常见的现象。心内灶性回声的出现伴随母亲具有高危因素及血清生化检查和其他超声波检查异常，应考虑其胎儿具有染色体异常的危险性〔14〕，在唐氏综合征胎儿的发生率为227%〔12〕。

　　3.4 胎儿鼻骨发育不良

　　自1866年Down报导唐氏综合征胎儿脸部扁平及鼻发育不良及细小，Nicolaides〔11〕也观察到其中2/3的胎儿在11～14孕周时均有胎儿发育不良或缺失，占60%，假阳性率为1%。而有关的检查方法也可在第二妊娠期。其方法为在妊娠15～22周时，以超声波观察胎儿发育情况，同时在胎儿的正侧位上观察胎儿的鼻骨发育，如胎儿鼻骨缺损≤25 mm的话，其中60%为唐氏综合征患儿。

　　3.5 孕早期胎儿静脉导管血流检测

　　胎盘血通过脐静脉进入胎儿体内，在肝脏又经过静脉导管将大约60%的脐静脉血汇入下腔静脉，后者收集胎儿下半身的静脉血流入右心房，唐氏综合征胎儿50%有先天性心脏病，以室间隔缺损、房室通道不全及动脉导管未闭常见。有人设想，测定孕早期胎儿静脉导管的血流作为心脏损害、心功能不全和低氧血症的诊断方法。一项对534例调查对象的研究中，获得合适的静脉导管血流波形者占82%（436/534），其中11例为唐氏综合征，此11例中有8例静脉导管的搏动指数增高（>95%）；5例收缩期与舒张期流速比值增高；3例心房收缩期流速降低（<5%）；另外8例颈部皮肤厚度增大（>95%）。唐氏综合征静脉导管特征性的血流波为具有典型的双峰波，波间有切迹，收缩期末与舒张期末流速降低，搏动指数（PI）增高〔11，15〕。Borrett认为，唐氏综合征胎儿静脉导管的异常血流参数可能因胎儿缺氧加重而导致静脉导管分流量增加，加之缺氧时，心室松驰性降低可增加心室充盈阻力，心室前负荷增加及搏动可通过静脉系统传递。因此，可以解释胎儿静脉导管血流多普勒研究能较好地预见一些胎儿酸血症、心脏发育不良及宫内发育迟缓。